Manchester City, som fick tillbaka både Vincent Kompany och Sergio Agüero, inledde matchen bra och hade mycket boll den första kvarten.
Citys 500-miljonersköp John Stones stod för en bjudning till Nathan Redmond som rundade Claudio Bravo och rullade in bollen i öppet mål.
När andra halvlek blåstes i gång fanns inte längre Kevin De Bruyne på plan. Pep Guardiola valde att byta ut City-stjärnan, som precis hade kommit tillbaka från skada, till förmån för 20-åringen Kelechi Iheanacho.
Tio minuter senare kvitterade Manchester City. Vem som kvitterade? Iheanacho, så klart.
Men City lyckades inte vända matchen.
I stället noterade laget sin femte raka match utan seger, vilket gör att Pep Guardiola nu bara är en match ifrån att notera ett nytt bottenrekord i antalet matcher i rad utan seger.
Manchester City toppar dock fortfarande Premier League på 20 poäng, lika många som Arsenal och Liverpool.
Startelvor:
Man City: Bravo; Stones, Kompany, Kolarov; Fernandinho; Sane, Gundogan, Silva, Sterling, De Bruyne; Aguero.
Southampton: Forster; Martina, Van Dijk, Fonte, McQueen; Clasie, Romeu; Davis, Tadić, Redmond; Austin.