Matchen försenades till klockan 21.30 på grund av orolighet utanför arenan, då gästernas spelarbuss attackerades, men när den väl kom igång var det hemmalaget som öppnade bäst. Diafra Sakho höll sig framme i straffområdet efter ett inlägg och placerade in ledningsmålet intill David De Geas högra stolpe.
Efter knappa 20 minuter fick Andy Carroll en finfin chans att utöka, när Daley Blind missade en offsidefälla, men anfallaren sköt rakt på De Gea i friläge.
Det skulle straffa sig. Några minuter efter paus replikerade gästerna. Efter ett mönsteranfall kunde till slut Anthony Martial peta in 1-1 från nära håll.
Samme Martial ökade sedan på Uniteds ledning när han vek in från vänsterkanten och avslutade i den 72:a minuten, men bara fem minuter senare kvitterade Michail Antonio - och ytterligare fem minuter därpå satte Winston Reid 3-2 för hemmalaget i en dramatisk andra halvlek.
Londonlaget har därmed satt sig i en gyllene position att kvala in till Europa League nästa säsong, medan Uniteds Champions League-drömmar ser ut att gå i kras.
Efter matchen vidtog en mäktig ceremoni, där publiken fick sin chans att säga farväl till den klassiska arenan. Nästa säsong flyttar West Ham in på Londons Olympiastadion.