Dani Carvajal saknades i Reals backlinje och i stället fick den 18-årige marockanen Achraf Hakimi, som varit i klubben sedan 2006 och tagit sig upp genom ungdomslagen, chansen från start.
Det dröjde till den 30:e minuten innan hemmalaget tog ledningen då Cristiano Ronaldo serverade Isco, som enkelt kunde rulla bollen förbi Espanyols målvakt Pau Lopez. Minuten senare var det ytterst nära 2-0 men Ronaldo lyckades inte hålla ner avslutet och sköt en bit över.
Espanyol ryckte upp sig i den andra halvleken och hotade stundtals framåt men uppförsbacken blev än brantare i den 71:a minuten. Isco placerade då behärskat in sitt andra mål för kvällen och fastställde på så vis slutresultatet till 2-0.
Real klättrar efter segern upp till femte plats i La Liga men är fortsatt sju poäng efter serieledaren Barcelona. Efter landslagsuppehållet väntar Getafe på bortaplan.
Lagens startelvor
Real: Navas - Achraf, Varane, Ramos, Nacho - Modric, Casemiro, Kroos - Isco - Ronaldo, Asensio.
Espanyol: Pau; Sergio Sanchez, David, Hermoso, Aaron; Roca, Darder, Fuego; Jurado; Baptistao, Gerard.