Den paraguayanske anfallaren kommer från Manchester City på lån i ett år. Santa Cruz blir Sevilla-klubbens åttonde värvning i sommar.
30-åringen har gjort 25 mål på 87 landskamper för Paraguay. Han har tidigare spelat för Bayern München och Blackburn, och hade väldigt svårt att platsa i ett Manchester City där anfallsstjärnor som Agüero, Tevez, Balotelli och Dzeko varit före honom i turordningen.